1603 wurde Puerto de la Orotava (den Namen Puerto de la Cruz erhielt die Stadt erst 1813) als Handelshafen für die weiter oberhalb gelegene Stadt La Orotava angelegt. Größere Bedeutung kam dem Hafen allerdings erst über 100 Jahre später zu, als die bis dahin größte und bedeutendste Hafenstadt Garachico durch einen Vulkanausbruch größtenteils zerstört wurde.
Der Hafen von Puerto de la Orotava hatte jedoch den großen Nachteil, dass er aufgrund des hohen Wellengangs von großen Schiffen nicht angefahren werden konnte. Als Konsequenz mussten die Waren von kleinen Booten zwischen den Schiffen und dem Hafen transportiert werden. Als am Ende des 19. Jahrhunderts der Weinhandel nachließ, verlor Puerto de la Cruz die Vormachtstellung als wichtigster Hafen der Insel an Santa Cruz de Tenerife.
Ab 1880 begann in Puerto de la Cruz der Tourismus. Anfangs besuchten hauptsächlich wohlhabende Engländer die Stadt, da sie das gesunde aber gleichzeitig sonnige und frische Klima schätzten.
Mit den aufkommenden Charterflügen begann ab 1955 ein Bauboom in der drittgrößten Stadt Teneriffas. In den 1960er und 1970er Jahren erhielt die Stadt einen Teil seines heutigen Gesichts: Betonburgen für den Massentourismus verschandeln das Stadtbild und die „Skyline“ lässt kaum erahnen, dass es sich hier lediglich um eine Stadt mit ca. 29.000 Einwohnern handelt. Dennoch konnte sich Puerto de la Cruz einen Altstadtkern mit vielen schönen Häusern, Innenhöfen und Plazas bewahren.
Nachdem sich in den 1970er Jahren der Großteil des Tourismus in den Süden der Insel verlagerte, begann nun endlich auch die Stadtverwaltung von Puerto de la Cruz zu erkennen, dass die Anzahl an Gästebetten nicht alles ist. Es gelang eine städtebauliche Erneuerung: Dank ansprechender neuer Architektur, Verkehrsberuhigungen, Stranderweiterungen und viel neu gepflanztem Grün ist Puerto de la Cruz heute wieder eine Stadt, in der man gerne seinen Urlaub verbringt. Hieran hat auch der kanarische Stararchitekt César Manrique einen großen Anteil: Das Meerwasserschwimmbad „Lago Martiánez“ und der „Playa Jardin“ tragen seine unverkennbare Handschrift.